TEST METHOD DEVELOPMENT IN PHARMACEUTICAL LABS

Leimen, 03 Jan 2025 – In the pharmaceutical industry, analytical test methods are essential for characterizing drug substances or drug product samples during release or stability studies. The selection of analytical test methods is determined by the specific requirements of the molecule. The goal of test method development is to produce robust, reliable, and accurate quality control methods with detailed written test instructions. Therefore, a comprehensive approach for method development is needed to meet these requirements. If you are a third-party laboratory, your customers may include other pharmaceutical companies. Conversely, if you are a pharmaceutical company, your customers are your internal stakeholders, such as the drug product formulation development department. In both cases the test method development process can be complex and demanding, often involving significant effort and challenges. The steps described below are recommended to maximize the effectiveness of your test method development results.

Planung und Risikoanalyse

Die Anfangsphase umfasst eine umfassende Planung, bei der wir eng mit den Kunden zusammenarbeiten, um ihre Bedürfnisse zu verstehen. In der Regel gibt es drei Möglichkeiten, eine Zusammenarbeit zu initiieren:

• Durchführbarkeitsstudien zum Testen von Produkten mit bereits etablierten analytischen Testmethoden
• Traditionelle Testmethodenentwicklung mit einem minimalen Ansatz, wie z.B. ein Faktor zur Zeit (OFAT).
• Umfassende Entwicklung von Testmethoden unter Verwendung von Design of Experiments (DoE) mit einem fortschrittlichen Ansatz.

Zu Beginn sollte eine umfassende Risikoanalyse potenzieller Methodenparameter durchgeführt und mit Hilfsmitteln wie dem Ishikawa-Diagramm dokumentiert werden. Dieses Dokument dient als wertvolle Lernressource für alle nachfolgenden Schritte und fungiert als dynamisches, lebendiges Dokument, in dem Anpassungen zeitnah vorgenommen werden, wenn neue Erkenntnisse gewonnen werden. Um eine wirksame Risikoanalyse durchzuführen, sollten umfassende Informationen gesammelt werden, darunter:

• arzneimittelspezifische Eigenschaften wie Stabilität und Abbauparameter,
• die Arten von Hilfsstoffen, die für die Formulierung von Arzneimitteln verwendet werden,
• eine gründliche Literaturrecherche für die jeweilige Methode,
• und Vorwissen.

Ein Brainstorming mit dem Team und den Beteiligten ist in dieser Phase sehr nützlich.

Hier sind die wichtigsten Elemente, die Sie bei der Entwicklung einer Testmethode berücksichtigen sollten:

Analytisches Zielprofil (ATP) und Wissensmanagement

Das Verständnis des Produkts und des Herstellungsprozesses hilft bei der Identifizierung der kritischen Qualitätsattribute (CQAs), die überwacht werden müssen. Diese sind wichtig für die Definition eines analytischen Zielprofils (ATP), unabhängig von der verwendeten Testmethode. Um beispielsweise Verunreinigungen nachzuweisen, sollte eine Testmethode mit einer geeigneten Nachweismethode, einer akzeptablen Genauigkeit und einer geeigneten Bestimmungsgrenze ausgewählt werden. Wissensmanagement, wie z.B. Vorkenntnisse über die Abbaupfade von Arzneimitteln, spielt eine Schlüsselrolle bei der Definition von ATPs.

Risikomanagement und Robustheitsstudien

Im Allgemeinen treiben das Wissensmanagement und das Qualitätsrisikomanagement (QRM) die kontinuierliche Verbesserung voran. QRM unterstützt die Entwicklung von robusten Analyseverfahren und reduziert das Risiko schlechter Leistungen und falscher Ergebnisse. Wie oben beschrieben, wird es in den frühen Phasen der Methodenentwicklung initiiert und aktualisiert, sobald mehr Informationen zur Verfügung stehen (1). Die in ICH Q9 Anhang 1 beschriebenen Werkzeuge können zur Identifizierung von Testmethodenparametern und zur Definition potenzieller Auswirkungen auf die Methodenleistung verwendet werden (2). Bei der Planung der Robustheitsstudie sollten diese Parameter berücksichtigt werden. Nach ICH Q14 ist Robustheit definiert als die Fähigkeit eines Analyseverfahrens, die erwarteten Leistungsanforderungen bei normaler Anwendung zu erfüllen (1). Die Parameter, die für die Robustheitsstudie ausschlaggebend sind, werden während der Methodenentwicklung ermittelt und in die Kontrollstrategie aufgenommen.

Parameterbereiche und Kontrollstrategie

Risikobewertung und Vorwissen sollten die Identifizierung von Parametern und Bereichen für die Untersuchung leiten. Untersuchungen können mit einfachen oder fortgeschrittenen Ansätzen durchgeführt werden, die Beziehungen zwischen Verfahrensinputs und -outputs identifizieren. Je nach Art des Ansatzes können die Ergebnisse der Untersuchungen feste Sollwerte, einen nachweislich akzeptablen Bereich für analytische Verfahren (PAR) oder eine Method Operable Design Region (MODR) (1) definieren. PAR ist ein bestimmter Bereich für einen Parameter in einem analytischen Verfahren. Wenn Sie innerhalb dieses Bereichs arbeiten und die anderen Parameter konstant halten, wird die Messung die erforderlichen Leistungsstandards erfüllen. MODR bedeutet, dass es eine Reihe von Bereichen für verschiedene Parameter in einem Analyseverfahren gibt, bei denen, wenn Sie sich innerhalb dieser Bereiche bewegen, das Verfahren die Leistungsstandards erfüllt und die Qualität der Ergebnisse gewährleistet. Kontrollstrategien stellen sicher, dass das Verfahren während seines gesamten Lebenszyklus für den beabsichtigten Zweck geeignet bleibt. Dazu gehören Systemeignungstests (SST) und Bewertungen der Probeneignung.

Lebenszyklus-Management und Änderungskontrolle

Die entwickelte Testmethode wird in Testmethodenanweisungen geschrieben und gemäß ICHQ2(R2) (3) validiert. Alle Änderungen an der Methode nach der Entwicklung werden mit den Kunden oder Stakeholdern koordiniert und unter Verwendung etablierter Änderungsmanagementverfahren und Risikobewertungen aktualisiert.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Entwicklung von robusten, zuverlässigen und genauen analytischen Testmethoden für die Charakterisierung von Arzneimitteln und Arzneimittelprodukten entscheidend ist. Dieser Prozess umfasst eine ganzheitliche Planung, eine Risikoanalyse, gut gewählte Experimente und die Umsetzung einer Kontrollstrategie. Kontrollstrategien stellen sicher, dass die Methode während ihres gesamten Lebenszyklus geeignet bleibt, und Änderungsmanagementverfahren helfen dabei, die Eignung der Methode nach der Entwicklung zu erhalten. Insgesamt ist ein systematischer Ansatz für die Methodenentwicklung unerlässlich, um die spezifischen Anforderungen des Wirkstoffs zu erfüllen und die Qualitätskontrolle des Arzneimittels zu gewährleisten. Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an: Dr. Anamarija Curic
Geschäftsführerin
nuvalore GmbH
anamarija.curic@nuvalore.com

Referenzen

(1) ICHQ14. www.ema.europa.eu/. [Online] 06 14, 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q14-guideline-analytical-procedure-development-step-5_en.pdf.

(2) ICHQ9. www.ema.europa.eu. [Online] 07 26, 2023. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use-ich-guideline-q9-r1-quality-risk-management-step-5-revision-1_en.pdf.

(3) ICHQ2(R2). www.ema.europa.eu. [Online] 06 14, 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q2r2-guideline-validation-analytical-procedures-step-5-revision-1_en.pdf.